Gong Chen Lab @ Nankai / 南开大学陈弓课题组
[转载X-MOL] 钯催化非活化烯烃的不对称氢芳基化反应

烯烃是有机合成中重要的化学原料。过渡金属催化烯烃不饱和双键的官能化反应已广泛地应用于人们日常所需的各类化学品的生产,造福于人类衣食住行的各个方面。因此,烯烃碳-碳双键的选择性官能化反应一直都是有机化学研究的热点问题。然而,目前文献中报道的此类反应大多为分子内反应和由吸电子基团或共轭基团活化的双键官能化反应。非活化烯烃的分子间对映选择性官能化反应仍然是极具挑战性的课题。要实现非活化烯烃的不对称官能化反应必须开发新型的手性诱导体系,控制反应的区域选择性、对映选择性,抑制β-H消除等副反应。


南开大学元素有机化学国家重点实验室陈弓(Gong Chen)教授(点击查看介绍)团队一直致力于高效碳-氢键官能化反应的研究。2016年,该团队发展了手性磷酸和双齿导向基团PA(2-吡啶甲酸)结合的手性诱导体系,实现了钯催化烷基胺底物苄位碳-氢键的不对称芳基化反应(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 15387)。近日,该团队在双齿导向基团参与的不对称碳-氢键官能化反应和相关文献报道的基础上,采用8-氨基喹啉导向基团、新型手性单齿噁唑啉配体(MOXin)和二价钯催化剂,发展了非活化烯烃的对映选择性氢芳基化反应,实现了3-丁烯酰胺底物与吲哚等亲核试剂的高效偶联。该反应具有良好的底物适用范围、优异的区域选择性和对映选择性,产物ee 值高达94%(97:3 er,图1)。值得注意的是,顺式烯烃和反式烯烃在标准的反应条件下能得到相同立体构型的产物。

图1. 钯催化非活化烯烃的不对称氢芳基化反应。(a)All yields are based on isolated products on a 0.2 mmol scale. Trans alkene unless specified.(b)Same as the standard conditions except at 45 °C.


在对手性配体的考察过程中,作者最初发现三齿噁唑啉类配体(PyBOX)对模型反应的立体选择性具有较大的促进作用。经过细致的结构优化,作者发现使用单齿噁唑啉类手性配体能得到更优异的对映选择性。当使用2-甲基-4-苄基噁唑啉配体L8时,反应能以93%的收率和76%的ee 值得到预期产物。最终,作者在考察了近两百个噁唑啉类手性配体后,优化出基于色氨醇骨架的单齿噁唑啉配体L11。此时该模型反应的收率和ee 值可高达93%和86%。该类配体可以从简单易得的色氨醇噁唑啉配体L9出发,经铜催化的碳-氮键偶联反应高效制备。

图2. 手性配体演化的历程


为了深入了解此类单齿噁唑啉类手性配体的具体作用机制,陈弓课题组与南开大学彭谦研究员课题组合作,通过理论计算的手段对该反应的手性诱导模型进行考察。计算结果表明,手性配体采取噁唑啉环与Pd-N-N平面近似垂直的方式通过氮原子与钯金属中心配位;配体中吲哚片段处于钯金属下方,通过次级轨道作用稳定金属中间体。反应中的手性来源于配体存在下,烯烃双键将采取不同的方式与钯中心配位:反式烯烃主要受双键末端取代基(R)与噁唑啉2位甲基之间位阻排斥的影响,采取γ碳原子处于Pd-N-N平面下方的方式与钯金属中心配位(图3B,Int1-E-down);而顺式烯烃反应时,R基团与配体中吲哚片段的位阻排斥起主导作用,迫使双键采取γ碳原子处于Pd-N-N平面上方的方式与钯金属中心配位(图3B,Int1-Z-up),最终得到与反式烯烃相同立体构型的产物。对于顺式烯烃和反式烯烃,两种不同配位模式反应时过渡态之间的能量差分别为1.6 kcal/mol和1.8 kcal/mol,与实验结果94-95%的ee 值相符。

图3. 反应模型的研究


该反应为非活化碳-碳双键的对映选择性官能化反应提供了新的策略,并拓展了单齿噁唑啉配体在不对称反应中的应用范围。相关工作最近发表在J. Am. Chem. Soc.上,通讯作者为南开大学的陈弓教授、何刚(Gang He)研究员和彭谦(Qian Peng)研究员。南开大学的博士生王浩是该论文的第一作者,硕士生白子渤参与该工作中配体的设计与合成,博士生焦堂乾负责完成其中计算化学的工作。


该论文作者为:Hao Wang, Zibo Bai, Tangqian Jiao, Zhiqiang Deng, Huarong Tong, Gang He, Qian Peng and Gong Chen

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Palladium-Catalyzed Amide-Directed Enantioselective Hydrocarbofunctionalization of Unactivated Alkenes Using a Chiral Monodentate Oxazoline Ligand

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3542, DOI: 10.1021/jacs.8b00641


团队介绍


陈弓教授课题组主要从事复杂糖肽类化合物的有机合成及化学生物学研究,发展了一系列基于钯催化碳-氢键官能化反应的新型α-氨基酸和含氮杂环化合物合成的策略,并将其成功应用于多个复杂多肽天然产物的全合成中(Acc. Chem. Res., 2016, 49, 635)。2016年,该课题组完成了具有复杂化学结构、并对多种耐药菌具有突出抗菌活性的糖肽天然产物甘露糖肽霉素(mannopeptimycins)的首次全合成(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 3926)。最近,他们又成功发展了一种基于钯催化分子内烷基碳-氢键芳基化的多肽环化策略,可以快速高效地构建包含独特二苯撑环烷烃支架的环肽骨架(Nat. Chem., 2018, 10, 540; 点击阅读详细)。该方法具有极好的底物适用性,有效克服了长期困扰多肽环化反应对氨基酸组成和环大小的依赖性。通过生物活性的筛选测试,他们还发现对某些特定快速繁殖癌症细胞的选择性抑制剂分子。这些工作为下游更大规模环肽分子库的合成、活性测试和药物开发打下了基础。


陈弓

http://www.x-mol.com/university/faculty/22657

课题组主页

http://www.gongchenlab.com/

彭谦

http://www.x-mol.com/university/faculty/47823


Article classification: 新闻资讯
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